Tras descifrar el código molecular, sacar a la luz los mecanismos patológicos e identificar incluso una pista terapéutica, los científicos del IRD y sus socios se enfrentan desde todos los ámbitos a un extraño cáncer de hígado que causa estragos en Perú.
El misterio que envuelve esta forma de cáncer de hígado propia de las poblaciones amerindias de Perú, y únicamente de ellas, está en vías de ser resuelto. Y los hallazgos de los especialistas del IRD, el Instituto Pasteur y el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INN) del PerúReunidos en el seno del Consorcio Colaborador para la detección precoz del Cáncer de Hígado COCLICAN. Proyecto de investigación subvencionado con fondos de la Unión Europea en el marco del programa Horizonte 2020 “Marie Sklodowska-Curie Actions” (MSCA) y el programa “Research and Innovation Staff Exchange” (RISE).1 han revolucionado los conocimientos que se tenían hasta ahora sobre este tipo de enfermedad. “Hemos identificado lo que podría ser el primer cáncer autóctono, o sea, que afecta a un grupo concreto de personas que pertenecen a un genotipo mitocondrialTransmitido por la madre, sin modificaciones, el ADN de las mitocondrias permite identificar a los individuos pertenecientes a una misma población particular y que moviliza, además, mecanismos fisiopatológicos específicos”, revela Stéphane Bertani, biólogo molecular en PHARMA-DEV. Esta pista terapéutica, identificada por los científicos y el personal sanitario que desde hace unos diez años trabajan para conocer y tratar esta funesta forma de enfermedad, abre perspectivas alentadoras.
Pacientes muy jóvenes y de edad avanzada
Los carcinomas hepatocelulares son la principal forma cáncer de hígado y los responsables de 745 000 muertes en el mundo al año. Constituyen la segunda causa de mortalidad por cáncer.
© Adobestock -SciePro
En todas partes del mundo, los carcinomas hepatocelularesPrincipales formas de cáncer de hígado, responsables de 745 000 muertes al año en el mundo, y que constituyen la segunda causa de mortalidad por cáncer.1, un tipo de cáncer de hígado, afectan básicamente a personas de edad avanzada. El principal factor de riesgo es la cirrosis. Y cuando no es el caso, son consecuencia de una hepatitis vírica... En todas partes, menos en Perú. En el país andino, los casos se dividen en dos grupos: pacientes muy jóvenes, de 20 años de media, y pacientes de edad avanzada, de unos 60 años. Desarrollan tumores gigantescos —de 15 cm de diámetro—, sin signos precursores.
Radiografía del torso de un paciente peruano que muestra, dentro del recuadro azul, el hígado con su característica punta hacia abajo y el gigantesco tumor de color grisáceo.
© Eloy Ruiz
Por otra parte, algunas investigaciones ya han demostrado que todos estuvieron en contacto con un tipo autóctono de virus de la hepatitis B, si bien no se ha podido establecer ningún vínculo de causalidad. Mientras que los médicos peruanos se esfuerzan por salvar pacientes prescindiendo de los protocolos internacionales de atención sanitaria que no se adaptan a esta variante de la enfermedadTeniendo en cuenta el tamaño de sus tumores, los pacientes peruanos no son elegibles para un tratamiento quirúrgico en base a los criterios de recomendaciones internacionales al respecto, pero, operando a los pacientes, los médicos lograron salvar a un 30 % de ellos.1, los científicos continúan indagando las especificidades de esta forma atípica de enfermedad…
Un subtipo tumoral singular
“La biología molecular ha demostrado que los tumores de todos los pacientes peruanos, tanto jóvenes como mayores, son de la misma naturaleza, por lo que la manifestación clínica que afecta a estos dos grupos es la misma”, explica el especialista. “Con la ayuda de herramientas sofisticadas, que se sirven de cálculos paralelosUn enfoque para analizar datos informáticos simultáneamente, sin aprendizaje automático y de inteligencia artificial, hemos podido determinar que estos tumores tienen una firma molecular singular y que su firma no se incluye en la clasificación internacional de los carcinomas hepatocelulares”.
Los pacientes afectados por la variante de cáncer de hígado peruana han estado en contacto con un tipo autóctono de virus de la hepatitis B y, sin embargo, no han desarrollado ninguna hepatitis vírica perceptible (véase una imagen tomada con un microscopi
© Institut Pasteur - Charles Dauguet
En esencia, la enfermedad peruana no se parece a ninguna de las dos grandes clases de cáncer de hígado descritasLa clase molecular proliferativa (asociada con una menor supervivencia de los pacientes y una etiología vírica de la hepatitis B) es más frecuente en los países del Sur, y la no proliferativa (asociada con una mayor supervivencia de los pacientes, el alcohol y una etiología vírica de la hepatitis C) es más frecuente en los países del Norte.1, definidas a partir de la base de datos procedentes de China, Japón, Europa y los Estados Unidos. Se trata más bien de un subtipo inédito de cáncer.
Además, el análisis del ADN mitocondrial ha establecido una ascendencia amerindia común en todos los pacientes y que proviene del núcleo central del antiguo imperio inca en la región de Cuzco y Ayacucho. “Es la primera descripción de un subtipo de cáncer desarrollado por una población preferencialmente de ascendencia autóctona”, concreta Sandro Casavilca, responsable de la tumoroteca peruana, un biobanco desarrollado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas del Perú y el IRD para archivar y estudiar los tejidos cancerosos localesEl gran banco americano ATCC, por ejemplo, que reúne una inmensa colección de células cancerosas del mundo entero, tan solo cuenta con una sola línea de células que pertenecen a un paciente amerindio, una célula de cáncer colorrectal.1.
© IRD - Stéphane Bertani
Al operar a pacientes no elegibles para un tratamiento quirúrgico, según los criterios internacionales, los médicos peruanos lograron salvar a un 30 % de los pacientes condenados a morir por su cáncer de hígado.
Mecanismo patológico incongruente
Más allá de su clasificación atípica y de su singular afinidad por la ascendencia amerindia, este subtipo de cáncer se muestra igualmente muy original desde el punto de vista de sus mecanismos patológicos... “Hemos evidenciado un proceso epigenético totalmente incongruente”, explica Pascal Pineau, genetista del Instituto Pasteur.
Un cáncer de hígado atípico afecta específicamente a las poblaciones de origen amerindio del Perú, con mecanismos fisiopatológicos inéditos, marcados por una espectacular expresión de signos epigenéticos basados en el metilo.
© François Canard
Por lo general, los tumores cancerosos son hipometilados. Dicho de otro modo, la ausencia de balizas epigenéticas —enganchadas a los genes— basadas en el agrupamiento de metilo (CH3), debilita la estructura de la información genética: esto dificulta la expresión de los genes implicados en la división celular y el control de la proliferación tumoral. En este caso, se produce justo lo contrario: los tumores peruanos son hipermetilados, es decir, que reciben señales epigenéticas espectaculares que los llevan a comportarse como células embrionarias para dividirse de forma anárquica y desarrollar estos inmensos tumores agresivos.
La exploración genómica también ha revelado otros indicios ciertamente interesantes...
La vía regia de la vitamina A
“Hemos descubierto que, en estas células cancerosas, los genes que participan en el metabolismo del retinol y en la actividad del ácido retinoico —la vitamina A es un factor determinante para el buen funcionamiento de la diferenciación de las células— sencillamente no se activan”, prosigue Pascal Pineau. La importancia de los déficits constatados en los enfermos —un 75 % de ellos están por debajo de la norma de la OMS y un 60 % presentan carencias obvias— parece confirmar el papel que juega esta vitamina, o quizás más bien su carencia, en la aparición o la evolución de la enfermedad.
El cáncer de hígado peruano es atípico y afecta a personas muy jóvenes o de edad avanzada, sin antecedentes detectables de cirrosis y de hepatitis vírica.
© François Canard
Un experimento realizado in vitro con cultivos celulares comparables a los tumores peruanos vino a confirmar esta hipótesis y a abrir una pista terapéutica prometedora: “La adición de vitamina A inhibe el crecimiento de estas células”, explica Stéphane Bertani. “Por lo tanto, cabe imaginar que podremos frenar el desarrollo de los tumores con una suplementación vitamínica adaptada. Tenemos previsto ya llevar a cabo un ensayo clínico que investigue en este sentido”, concluyó.
© Wikipedia - Cicero Moraes
El análisis del genoma de las momias de más de 400 años de antigüedad, halladas en la zona arqueológica de Caral, en Perú, podría explicar la coevolución entre las poblaciones amerindias y el tipo autóctono del virus de la hepatitis B.
Momias, virus y arqueogenómica
Los contactos entre la población amerindia y el virus autóctono de la hepatitis B se remontan a tiempos inmemoriales y esto está relacionado con la aparición de la enfermedad... “La detección de un cáncer precoz en los pacientes autóctonos de los yupiks en Alaska, comparable al que afecta a los amerindios del Perú, y asimismo asociado a una infección del mismo tipo de virus es preocupante”, afirma el biólogo molecular Stéphane Bertani. “Esto sugiere que una coevolución de este virus de la hepatitis B y de las poblaciones amerindias podría ser el origen de la aparición precoz de estos cánceres hepáticos en los jóvenes amerindios”. Para estudiar esta interesante hipótesis, los científicos han desarrollado un estudio innovador, que mezcla la biología molecular contemporánea y la arqueogenómica: además de analizar el genoma de pacientes afectados de cáncer, analizarán también el genoma de momias de más de 4000 años de antigüedad, descubiertas en la zona arqueológica de Caral, Perú, la cuna de la civilización más antigua de América, declarada Patrimonio de la Humanidad por la Unesco. “Su comparación permitirá reconstruir con la mayor precisión posible la historia evolutiva que une las poblaciones amerindias y el virus de la hepatitis B”, nos explica. “Más allá del conocimiento científico, esto podría ayudarnos a definir el perfil de las personas vulnerables y con mayor riesgo de desarrollar un cáncer de hígado de forma precoz y repentina, lo cual nos ayudaría a plantear medidas preventivas selectivas”.
