Updated 03.06.2024
Tras siete décadas de dedicación e investigación, con logros muy significativos desde principios del siglo XXI, la lucha contra la malaria se halla en una encrucijada: los avances se han estancado en los últimos años, aunque han surgido nuevas herramientas, estrategias y vías de investigación. Y los agentes sanitarios de todo el mundo se están movilizando con el objetivo de reducir la mortalidad en un 90 % para 2030La Estrategia Técnica Mundial contra la Malaria 2016-2030 fue adoptada por la Asamblea Mundial de la Salud en 2015. 1. Los especialistas del IRD y sus socios intervienen en todos los frentes para acabar con la malaria: diagnóstico y tratamiento de pacientes, protección de las poblaciones expuestas, reducción de la transmisión e identificación de los cambios que pueden influir en la dinámica de la enfermedad.
La malaria es una enfermedad infecciosa producida por un parásito llamado Plasmodium (véase el recuadro “Un Plasmodium, unos Plasmodium”). Se transmite por la picadura de un mosquito vector, la hembra del Anopheles. Antes muy extendida en todo el mundo, ahora se concentra sobre todo en regiones tropicales, donde las condiciones medioambientales le son favorables, lo que favorece a su vez la transmisión de la enfermedad.
En 2020, la OMS cifró en 241 millones los casos de malaria –el 90 % en África– y 627 000 muertes. Lógicamente, gran parte de los esfuerzos e investigaciones se centran en el parásito Plasmodium falciparum, mayoritario en el continente africano y responsable de casi todos los casos mortales.
La malaria, también conocida como paludismo, provoca múltiples síntomas similares a los de la gripe, a menudo acompañados de trastornos digestivos. Pero también puede adoptar una forma grave, ya sea de forma inmediata o tras el fracaso del tratamiento, caracterizada por el fallo de los órganos vitales, que puede conducir a la muerte. Las personas que viven en zonas donde la malaria es endémica pueden contraer la enfermedad repetidamente y, con el tiempo, desarrollar una inmunidad parcial que mitiga los síntomas. Los niños pequeños, cuyo sistema inmunitario está todavía en desarrollo, y las mujeres embarazadas, cuyas defensas están transitoriamente alteradas, se llevan la peor parte de la morbilidad y la mortalidad. El 96 % de las víctimas de la malaria son menores de cinco años.
La malaria es un problema multifactorial, vinculado al nivel de desarrollo de los países afectados, con dificultades de acceso al diagnóstico y a la atención sanitaria, un escaso conocimiento de la enfermedad por parte de las poblaciones expuestas y obstáculos de diversa índole para la aplicación de medidas de prevención, tratamiento y control de vectores.
Las estrategias de investigación y control pretenden que el diagnóstico y el tratamiento estén disponibles lo más cerca posible de las poblaciones de riesgo.
© IRD - Anna Cohuet
Diagnosticar y tratar a los pacientes
Como es lógico, uno de los primeros niveles de actuación para reducir la malaria es diagnosticarla y tratar las infecciones tan pronto como se produzcan. Este es un requisito previo para contener el número de pacientes y evitar los casos graves y mortales. En el caso de la malaria gestacional, el diagnóstico precoz es esencial para prevenir la anemia grave en el embarazo, o incluso la muerte, de las madres y el bajo peso de los recién nacidos. El bajo peso al nacer es una de las principales causas de mortalidad infantil en África. El diagnóstico de la infección por malaria tras la aparición de los primeros síntomas clínicos es esencial, ya que esta enfermedad comparte síntomas con muchas otras. Por último, para que las pruebas de detección y los tratamientos sean realmente eficaces, deben estar fácilmente disponibles y ser accesibles de forma gratuita lo más cerca posible de las poblaciones expuestas. Los científicos colaboran con los programas nacionales de lucha contra la malaria para evaluar las estrategias implementadas. También contribuyen a que los tratamientos sean eficaces, mejorándolos y ofreciendo alternativas.
Test rápido
“El desarrollo y la difusión de los tests rápidos para la detección de la malaria hace unos años supuso un avance considerable en la lucha contra la enfermedad”, afirma Jean Gaudart, médico de salud pública y estadístico de la UMI SESSTIM (Sciences économiques & sociales de la santé & traitement de l'information médicale). “Estos tests, que funcionan con solo una gota de sangre en una tira con un reactivo específico, y que casi cualquiera puede hacer e interpretar, han permitido democratizar el diagnóstico y aplicar el tratamiento a tiempo”. Al igual que los auto-tests del Covid-19, estos dispositivos fáciles de interpretar tienen una barra que indica si se está o no infectado. Antes de estos tests, el diagnóstico se realizaba a partir de muestras de sangre que debían ser examinadas con microscopio por un técnico de laboratorio en un centro sanitario con el equipo necesario, un proceso mucho más farragoso...
Las pruebas de diagnóstico rápido del paludismo, que pueden realizarse en condiciones sumarias in situ, pueden mejorar y acelerar el tratamiento de los pacientes, sobre todo en zonas alejadas de los centros sanitarios.
© IRD - Rita Saudégbé
Estos tests son el primer paso de las estrategias de control integradoSuministro de tests de diagnóstico rápido y tratamiento de formas simples a nivel local, cuyo objetivo es llegar a los pacientes lo antes posible. Así, en pocas horas se forma al personal sanitario local para que pueda aplicarlo. Varios ensayos han puesto de manifiesto la eficacia de la estrategia, sobre todo en Mali y Senegal, donde el personal sanitario visitaba periódicamente las casas para hacer los tests a las personas sintomáticas y, si había infección, suministrar los medicamentos necesarios de inmediato. Este enfoque es especialmente eficaz para controlar las formas simples de la enfermedad y trasladar a los pacientes con formas más graves a los servicios especializados. Esta estrategia tuvo éxito primero en el sudeste asiático, y ahora está eliminando casi todos los casos en algunas zonas de África Occidental.(véase el recuadro El fabuloso destino de Dielmo-Ndiop).
Nourrissons et jeunes enfants sont les principales victimes du paludisme, du fait de l’infection elle-même ou des vulnérabilités engendrées par la forme gestationnelle de la maladie.
© IRD - Justine Montmarche
“Por otra parte, al descartar a veces la malaria que se sospechaba ante cualquier episodio de fiebre o problemas digestivos en las zonas endémicas, estos tests han visibilizado otras enfermedades endémicas, como la borreliosis, y han permitido tratarlas y prevenirlas”, explica Cheikh Sokhna, biólogo de la UMI VITROME (Vecteurs – Infections tropicales et méditerranéennes).
Combinar los tratamientos
La mayoría de los tratamientos antimaláricos tratan de neutralizar al parásito cuando hay síntomas, es decir, en la fase sanguínea de su ciclo en el ser humano (véase el recuadro “El complejísimo ciclo del Plasmodium”). Para evitar las formas graves de la enfermedad, que suelen estar asociadas a un tratamiento deficiente o tardío, los remedios deben administrarse lo antes posible. Desde la década de 2000, y después de que el parásito hubiera desarrollado resistencia a los tratamientos anteriores, las principales moléculas han sido los derivados de la artemisinina, a su vez derivados de una planta china cuyos efectos se conocen desde hace tiempo. Estos principios activos son fáciles de utilizar, por inyección o por vía oral, y eliminan rápidamente los parásitos presentes en la sangre. Los derivados de la artemisinina, baratos y ampliamente disponibles gracias al apoyo del Fondo Mundial de Lucha contra el VIH, la Tuberculosis y la Malaria, se utilizan principalmente combinados con otras moléculas, como la amodiaquina, la lumefantrina, la piperaquina y la pironaridina. Estas terapias duales, denominadas “terapias de combinación de artemisinina” (ACTs), pretenden complementar la actividad de los derivados de la artemisinina y reducir el riesgo de resistencia.
Le suivi des jeunes mères et de leur enfant nouveau-né permet de mieux comprendre le redoutable paludisme gestationnel et de développer un vaccin spécifique pour les femmes enceintes.
© IRD - Justine Montmarche
Y para detectar la aparición de resistencias, los científicos estudian regularmente la eficacia de los tratamientos recomendados. “Se analizan los datos clínicos de los pacientes tratados, así como las muestras de sangre, mediante la secuenciación total o parcial del genoma del parásito para detectar posibles genes de resistencia ya identificados o aún desconocidos”, explica Jérôme Clain, biólogo de la UMI MERIT (Mère et enfant en milieu tropical: pathogènes, système de santé et transition épidémiologique).
Por último, algunas especies de parásitos, Plasmodium vivax y Plasmodium ovale (véase el recuadro “Un Plasmodium, unos Plasmodium”), pueden permanecer durante mucho tiempo de forma latente en el hígado. Se necesita entonces un tratamiento específico, a base de primaquina, para evitar una recaída, que puede producirse incluso años después del primer episodio de malaria.
Mejorar el tratamiento
Además de controlar la eficacia de los remedios existentes, los científicos trabajan para mejorar las terapias. “En Benín, hemos identificado un perfil inmunitario particular asociado a la malaria cerebral y a la muerteProyecto NeuroCM (ANR 2017-2021): Identificación de factores parasitarios y del huésped que causan la neuroinflamación y su curación en la malaria cerebral https://www.unilim.fr/ient/blog/anr-neurocm/ 1”, afirma Agnès Aubouy, bióloga de la UMI PHARMA-DEV (Pharmacochimie et biologie pour le développement). “Esta forma clínica grave de la enfermedad resulta en un coma profundo y afecta especialmente a los niños, con una tasa de mortalidad del 30 % en pacientes de entre dos y seis años. El objetivo de nuestro trabajo, en definitiva, es proponer un tratamiento adyuvanteProducto que se añade al tratamiento de base para mejorar o reforzar su acción para el artesunato Fármaco derivado de la artemisininautilizado en el tratamiento de estos casos, con el fin de dirigir la respuesta inmunitaria innata a la curación de la inflamación cerebral”.
Preparación de la infusión de Artemisia annua en el laboratorio PHARMADEV, para determinar su composición química y su actividad sobre el parásito Plasmodium falciparum.
© IRD - Romain Poli
Los científicos de PHARMA-DEV también trabajan para ampliar el arsenal contra la malaria buscando nuevos tratamientos. Los estudios etnofarmacológicos realizados entre las poblaciones y los médicos tradicionales tienen como objetivo identificar las plantas utilizadas como medicamentos antipalúdicos. Por ejemplo, han identificado las plantas Terminalia albida en Guinea y Terminalia macroptera en Mali. Los extractos de sus corteza, hojas y raíces han demostrado efectos antipalúdicos muy interesantes tanto in vitro como in vivo en modelos de infección en ratones. “Este enfoque puede conducir tanto a la identificación de nuevas moléculas contra la malaria, que podrían proporcionar los medicamentos del mañana, como a la validación del uso tradicional de la planta, explica el especialista (véase el recuadro “Artemisia, la planta de la discordia”). El uso de plantas contra la malaria en forma de tisana es especialmente interesante porque es algo que ya hacen los habitantes de las zonas donde la malaria es endémica”. Sin embargo, este tipo de preparados vegetales tienen el inconveniente de que sus componentes varían en función de las condiciones de cultivo (composición del suelo, clima, etc.), la cosecha (edad de la planta, partes cosechadas), el secado y la preparación, lo cual puede afectar a su eficacia y alterar su fiabilidad.
Reposicionamiento de medicamentos
El reposicionamiento de fármacos, que consiste en buscar nuevas indicaciones para moléculas ya utilizadas en otras enfermedades, es una forma de desarrollar futuros tratamientos contra la malaria.
© OLB
A diferencia de la fase sanguínea sintomática de la enfermedad, para la que existen numerosas moléculas, las fases hepática y transmisible (véase el recuadro “El complejísimo ciclo del Plasmodium”) han tenido hasta ahora pocos remedios. Sin embargo, es esencial poder atacar al parásito en estas etapas del ciclo, para prevenir la aparición de la enfermedad en la etapa hepática, así como para evitar la transmisión a un mosquito sano en la etapa de gametocitos. Para ello, los científicos están buscando, entre los muchos fármacos utilizados para todo tipo de indicaciones, aquellos con una fórmula esqueletal similar a la de los escasos tratamientos eficaces en estas dos etapas. Esto se denomina “reposicionamiento de medicamentos”. “Buscamos fármacos con patrones estructurales similares a los antipalúdicos de referencia o que puedan ser transformados in situ por el hígado humano, que es un agente importante en la metabolización de las moléculas antipalúdicas”, explica Romain Duval, químico de la UMI MERIT. “Y ya hemos obtenido resultados muy alentadores in vitro, identificando, por ejemplo, la actividad de un antitusivo y un antidepresivo contra las fases hepática y gametocitaria del parásito, respectivamente”. El siguiente paso hacia un posible reposicionamiento terapéutico de estos fármacos contra la malaria será confirmar su eficacia en modelos de ratón infectados con un parásito de roedores.
Perfeccionar las estrategias
“Seguimos de cerca la dinámica epidémica de la enfermedad, utilizando los sistemas de información que tienen cada vez más países en las zonas endémicas”, señala Jean Gaudart. “¿Dónde se producen los picos de transmisión, en qué época del año, en qué condiciones medioambientales y sociales? La respuesta a estas preguntas permite perfeccionar las estrategias de control de los programas nacionales de lucha contra la malaria para contextualizar las actuaciones, y averiguar si existen factores sobre los que se puede influir a través de políticas de salud pública”.
Necesario para el desarrollo agrícola, el desarrollo de perímetros irrigados puede transformar el ecosistema de vectores y alterar la dinámica de la epidemia de paludismo.
© IRD - Jean-Luc Maeght
Por ejemplo, esta labor permitió identificar la aparición de un foco de transmisión en el distrito de Diré, en el norte de Malí, tras una fuerte inversión económica en el desarrollo agrícola. En esta región del Sahel, donde la transmisión de la malaria es estacional, lo que implica un control centrado esencialmente en la estación lluviosa, la introducción del riego provocó una pululación de anófeles. Ya no era la lluvia la causante de la epidemia, sino el agua de la zona de regadío, y hubo que adaptar la estrategia. Del mismo modo, las investigaciones han demostrado que en Sudáfrica, donde la malaria ha desaparecido prácticamente con el insecticida DDT, la fase final se ve frenada por los casos importados de la vecina Zimbabue, que realimentan el reservorio humano. “Para tener éxito, la estrategia de control deberá tener en cuenta las condiciones económicas y sociales de los trabajadores pobres e inmigrantes que cruzan el Limpopo para ser contratados, los cuales no son tratados o tienen miedo de ir a recibir tratamiento porque no tienen derecho legal a hacerlo”, explica Jean Gaudart, médico de salud pública y estadístico.
Pour mieux connaitre le vecteur du paludisme, son cycle de vie, ses capacités à transmettre le parasite aux humains, les scientifiques collectent des larves d’Anophele, ici dans la forêt camerounaise.
© IRD - Carlo Costantini
Para acabar con la malaria, los investigadores implicados en el diagnóstico, el tratamiento y la estrategia coinciden en la importancia de garantizar la eficacia de los tratamientos y los tests de detección en cada región –mediante un mayor conocimiento de los parásitos presentes– y de mejorar el acceso a la asistencia y el nivel de educación sobre esta enfermedad entre las poblaciones expuestas.
Artemisia, la planta de la discordia
Artemisia annua y Artemisia afra, dos especies de la planta de la que se extrae la artemisininaPrincipio activo utilizado en los medicamentos de primera línea contra la malaria, obtenido por extracción o por hemisíntesis, se utilizan masivamente en la medicina popular y en las terapias tradicionales contra la malaria en las regiones endémicas. Según sus promotores, entre los que hay ONG muy activas, son eficaces tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad, son bien toleradas, permiten no caer en las numerosas falsificaciones de medicamentos contra la malaria y librarse del monopolio de los laboratorios farmacéuticos, y pueden cultivarse y utilizarse en regiones rurales remotas sin acceso a los tratamientos de referencia. Para sus detractores, su uso presenta muchos riesgos: su posible toxicidad es poco conocida, el uso de plantas con una dosis insuficiente de artemisinina expone al paciente a posibles fallos terapéuticos y podría inducir una resistencia a la artemisinina.
“Nuestros estudios in vitro han demostrado que las infusiones de estas dos plantas inhiben poderosamente los parásitos de la malaria, en particular en sus fases hepáticas y sanguíneas, lo que podría explicar sus supuestos efectos profilácticos y curativos”, afirma Romain Duval, químico de MERIT. “Más sorprendente aún, la eficacia de Artemisia afra, la especie africana que contiene poca o ninguna artemisinina, podría deberse a la presencia de compuestos activos aún desconocidos o de combinaciones de compuestos activos con interés terapéutico”. El estudio de los usos y la prospección fitoquímica de estas plantas podría ser, por tanto, una vía prometedora hacia nuevos tratamientos contra la malaria.
© IRD - Jean-François Trape
La aldea de Dielmo, plagada de mosquitos, estaba devastada por el paludismo antes de la aplicación de una estrategia de control que incluía el diagnóstico y el tratamiento rápidos de las infecciones y la prevención de la transmisión.
El fabuloso destino de Dielmo-Ndiop
Las dos aldeas de Dielmo y Ndiop, en Senegal, antes diezmadas por la malaria, están ahora prácticamente libres de ella. «No hay necesidad de profilaxis cuando se va allí», dice Cheikh Sokhna, biólogo de la UMI VITROME. El riesgo de ser infectado es ahora inexistente». Se trata de un verdadero cambio para estas dos aldeas rurales, que estaban plagadas de mosquitos, sobre todo por la proximidad de un río en el caso de Dielmo: con unos 1000 casos de malaria al año, pagaban un alto precio en términos de mortalidad entre los niños pequeños antes de la década de 1990. Tras ser elegidas por los científicos del IRD, del Instituto Pasteur de Dakar y de París para estudiar la enfermedad y experimentar estrategias de control, ya no se da ninguna muerte por la enfermedad en estas dos aldeas. Los especialistas desplegaron los medios necesarios para diagnosticar y tratar rápidamente la enfermedad, y promovieron el uso de mosquiteras impregnadas de insecticida para protegerse de las picaduras nocturnas. Y, por supuesto, desde entonces han estado controlando el impacto de estas medidas en la salud de la población. A la vez laboratorio de estrategias de control y observatorio de sus efectos sanitarios y sociales, las dos aldeas son una muestra dinámica y viva de la eficacia del control integrado y local de la malaria.
Campaña para promover el uso regular de mosquiteros impregnados en Benín.
© IRD - Christelle Duos
Proteger a las poblaciones expuestas
Más vale prevenir que curar, un refrán más que cierto cuando trata de la malaria. De hecho, el arsenal para prevenir la enfermedad es variado. El objetivo es eliminar el parásito del cuerpo antes de que aparezcan los síntomas, limitar el contacto entre las personas y los vectores y preparar al sistema inmunitario para resistir mejor las formas simples y graves de la enfermedad. Estos diferentes componentes de prevención pueden utilizarse solos o combinados, según las condiciones. Se dirigen principalmente a los más vulnerables: los niños pequeños y las mujeres embarazadas en las zonas donde la enfermedad es endémica.
Quimioprevención estacional o intermitente
Los bebés y los niños pequeños, primero, y las mujeres embarazadas, después, son las principales víctimas del paludismo.
© IRD
La administración de tratamientos farmacológicos, incluso antes de la infección palúdica, basados en moléculas tóxicas para el Plasmodium en su fase sanguínea humana, es eficaz para proteger contra las formas simples y graves de la enfermedad. Estas estrategias de quimioprevención se dirigen a los niños pequeños, que aún no han adquirido inmunidad, y a las mujeres embarazadas, cuyo sistema inmunitario presenta vulnerabilidades transitorias para tolerar al feto. Para estas últimas, la profilaxis se basa en el tratamiento preventivo intermitente (TPI) durante el embarazo, es decir, la administración de un fármaco (sulfadoxina/pirimetamina) en al menos tres ocasiones durante la gestación, administrado durante las consultas ginecológicas prenatales. “Pero esta estrategia, cuya eficacia está científicamente demostrada, sigue infrautilizada en el África subsahariana, donde menos del 40 % de las mujeres reciben realmente las tres dosis”, explica Valérie Briand, médico-epidemióloga del equipo de investigación conjunta Global Health in the Global South (GHiGS), en la UMI Bordeaux Population Health. “Para aumentar la cobertura del TPI, estamos evaluando un sistema de administración a domicilio en Mali y Burkina Faso, además de la administración en la maternidad. Se trata de una estrategia integrada, ya que el TPI es administrado por un sanitario local durante la campaña de quimioprevención estacional para proteger de la malaria a los niños menores de cinco añosProyecto INTEGRATION, coordinado por la USTTB, Malí1”.
Las charcas temporales en el Sahel, esenciales para la ganadería de pastoreo, contribuyen a la estacionalidad de la malaria. Los cambios en su régimen hidrológico, asociados al calentamiento o la erosión del suelo, repercuten en la dinámica de la epidemia
© IRD - Michel Brossard
En estas regiones del Sahel, donde la transmisión de la malaria solo se produce durante la estación lluviosa, la profilaxis para los niños pequeños –una combinación de sulfadoxina/pirimetamina y amodiaquina– es administrada durante tres días consecutivos en este periodo crítico por un sanitario local que acude a domicilio. En las zonas ecuatoriales y subecuatoriales húmedas de África, donde la transmisión tiene lugar todo el año, la protección infantil consiste en el tratamiento preventivo intermitente.
En el caso de los bebés, la OMS recomienda un tratamiento preventivo intermitente en lactantes –tres dosis de sulfadoxina/pirimetamina durante el primer año de vida, administradas en las sesiones de vacunación del Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI)– pero no se ha extendido a ningún otro país salvo Sierra Leona. “Estamos evaluando la aplicación, la eficacia y la aceptabilidad/factibilidad del TPI y su extensión al segundo año de vida de los niños en Togo, Sierra Leona y MozambiqueProyecto MULTIPLY, coordinado por ISGlobal, España https://multiplyipti.net/1”, señala la especialista. “Si la eficacia y la aceptabilidad de estas actuaciones se confirman también en el segundo año, como esperamos que ocurra, pronto podrían incluirse en las recomendaciones de la OMS”.
En el caso de las personas que viajan a zonas donde la malaria es endémica y, por lo tanto, no han adquirido inmunidad, es necesario un régimen profiláctico que cubra el tiempo de estancia y luego el final del ciclo de un posible parásito en el organismo.
Mosquiteras impregnadas, fumigación de casas
L’utilisation des moustiquaires imprégnées d’insecticide, un dispositif très efficace pour empêcher la transmission du paludisme, est très suivi par les scientifiques dans l’idée d’améliorer le dispositif et son emploi quotidien.
© IRD - Rita Saudegbe
Reducir el número de picaduras de mosquito es una forma sencilla y eficaz de evitar la infección por transmisión del parásito de un huésped infectado a un individuo sano. En este sentido, la lucha antivectorial permite limitar el contacto directo entre el ser humano y los vectores, la densidad de la población de mosquitos y la longevidad de estos últimos, ya que los más peligrosos son las hembras de mayor edad. En efecto, unos diez días después de haberse infectado al picar a un portador de Plasmodium, el parásito se ha desarrollado en su sistema digestivo y la hembra puede infectar a un nuevo huésped. Actualmente, el principal método recomendado para el control de vectores es el uso de mosquiteras impregnadas de insecticida. Esto se debe a que Anopheles gambiae, principal vector de Plasmodium falciparum, pica sobre todo de noche y dentro de las casas. Estos dispositivos de protección domiciliaria, desarrollados por un equipo del IRD en Burkina Faso en 1983, adoptados por la OMS y difundidos masivamente en todo el mundo con el apoyo del Fondo Mundial de Lucha contra el VIH, la Tuberculosis y la Malaria, han demostrado ser muy eficaces. Un estudio atribuyó a su uso el descenso del 68 % de las infecciones, con un consiguiente descenso de la mortalidad, que pasó de 1,8 millones de muertes anuales a principios de siglo a 400 000, aunque en la actualidad se sitúa en algo más de 600 000.
El descubrimiento de la importancia de las picaduras diurnas de los mosquitos aboga por el tratamiento con insecticidas de los lugares frecuentados durante el día por los niños -principales víctimas de la malaria-, como las aulas.
© IRD - Vincent Robert
“Al igual que la fumigación dentro de las casas –el segundo método de protección contra vectores recomendado por la OMS–, los insecticidas utilizados son piretroides, que tienen la ventaja de no acumularse en el medio ambiente”, explica Fabrice Chandre, entomólogo médico de la UMI MIVEGEC (Maladies infectieuses et vecteurs: écologie, génétique, évolution et contrôle). Esta operación consiste en aplicar insecticida en las paredes interiores de las casas para envenenar a los mosquitos que se posen, antes o después de su ingesta de sangre. El método ha funcionado muy bien y ha contribuido a la erradicación de la malaria en algunos países, no así en África.
Campagne d'aspersions intra-domiciliaires dans le cadre de la lutte antivectorielle au Burkina Faso.
© IRD - Cédric Penetier
Existen o se están desarrollando otros métodos para disminuir la presencia de los vectores en las proximidades de las zonas habitadas y proteger a las poblaciones expuestas: el saneamiento de los lugares donde se encuentran las larvas, el uso de repelentes o, por el contrario, la captura mediante compuestos químicos atrayentes como el dióxido de carbono (CO2) o el ácido láctico.
“Por último, estamos llevando a cabo un trabajo etnobotánico en Costa de Marfil para evaluar el valor de las sustancias vegetales utilizadas localmente para repeler a los mosquitos”, señala el científico. “Este conocimiento puede darnos ventaja sobre el vector”.
Vías inmunológicas
Le suivi des jeunes mères et de leur enfant nouveau-né permet de mieux comprendre le redoutable paludisme gestationnel et de développer un vaccin spécifique pour les femmes enceintes.
© IRD - Justine Montmarche
Dado que la mayoría de quienes viven en zonas donde la malaria es endémica adquieren cierta inmunidad antes de la edad adulta –lo que les protege contra los episodios frecuentes y la forma grave de la enfermedad–, la idea de fomentar los procesos inmunitarios para proteger a los niños y a las mujeres embarazadas parece interesante. “Se trata de comprender las interacciones entre el huésped humano y el parásito para desarrollar una vacuna. Pero el problema es muy complejo”, advierte Adrian Luty, parasitólogo especializado en inmunología de las enfermedades infecciosas de la UMI MERIT. A diferencia de un virus o una bacteria, que solo tienen unos pocos genes, reduciéndose así “la diana” de la vacuna, el Plasmodium es un eucariota, un organismo unicelular con un núcleo que contiene toda la información genética en forma de ADN, y este ADN codifica más de 5000 proteínas, que pueden estar implicadas en la infección de las personas. Así pues hay potencialmente más de 5000 dianas, sin mencionar el hecho de que el parásito pasa por cuatro etapas (véase recuadro sobre el ciclo del parásito) en el organismo del huésped humano, implicando diferentes proteínas en cada etapa”.
Le gorgement de sang, en piquant la peau d’un humain, permet au moustique femelle de se procurer les protéines nécessaires au développement de leurs œufs.
© IRD - Nil Rahola
Y para complicarlo todo aún más, existen polimorfismos, es decir, diversas cepas del parásito, que no siempre expresan las mismas variantes de diferentes moléculas. Es precisamente esta variedad la principal responsable de la baja efectividad de las vacunas desarrolladas, incluida la famosa RTS,S recomendada recientemente por la OMS, que sólo consigue proteger al 30-40 % de los niños vacunados durante un periodo de tiempo relativamente corto.
Antígenos prometedores
Con el fin de desarrollar vacunas, los científicos se han embarcado en un proyecto a largo plazo para identificar los antígenos útiles entre las 5000 proteínas expresadas por Plasmodium. Estas moléculas producidas por el parásito pueden generar una respuesta del sistema inmunitario, especialmente en forma de anticuerpos que pueden bloquear la invasión de las células del huésped (hepatocitos o eritrocitos) por parte de los parásitos. Los anticuerpos producidos contra los antígenos que pueden utilizarse en las vacunas también pueden participar en el control de Plasmodium al interactuar con células inmunitarias como los monocitos o los neutrófilos.
Les spécialistes se forment régulièrement aux nouvelles méthodes de détection de l’infection palustre chez les moustiques vecteurs.
© IRD - Fabien Beilhe
La creación de cohortes Grupo formado para un estudio epidemiológicode individuos expuestos naturalmente a la malaria permite observar la aparición de infecciones en los participantes a lo largo del tiempo y estudiar los factores de riesgo o de protección de la malaria. Las cohortes creadas por MERIT en Senegal y Benín, con un seguimiento parasitológico y clínico muy preciso de los niños, son una herramienta para estudiar el papel protector de los anticuerpos específicos contra los antígenos Plasmodium y para identificar los antígenos que pueden utilizarse en las vacunas más prometedores en condiciones de exposición natural. “Las proteínas GLURP (proteína rica en glutamato), MSP1 (proteína de membrana de superficie del merozoito), MSP2, MSP3 o AMA1 (Antígeno Apical de Membrana), que intervienen en la fase sanguínea del ciclo humano del parásito, son dianas prometedoras”, afirma David Courtin, biólogo molecular de MERIT. “Ya han demostrado su eficacia in vitro, han superado las fases preclínicas y algunas se encuentran ya en la fase de ensayo clínico”. A pesar de los obstáculos, la búsqueda de una vacuna para proteger a los más jóvenes continúa. Además, gracias a este estudio de cohortes, los científicos han determinado el impacto negativo de las coinfecciones con otros parásitos tropicales –incluidos los esquistosomas de la bilharzia Segunda endemia parasitaria tropical más común después de la malaria, responsable de 280 000 muertes anuales– que reducen las respuestas de los anticuerpos específicos a los antígenos que pueden utilizarse en las vacunas, aumentando potencialmente la vulnerabilidad de los niños a la malaria. Se podría recomendar la desparasitación contra las infecciones helmínticas antes de administrar una vacuna contra la malaria para mejorar su eficacia.
Vacunar contra la malaria gestacional
El paludismo gestacional, que pone en peligro la salud de la madre y del feto, es el objetivo de los programas de prevención que comienzan con las consultas prenatales.
© IRD - Christelle Duos
La forma gestacional es un peligro para las mujeres embarazadas, pero también verdadero reto sanitario de neonatología y pediatría. Esta forma de la enfermedad está relacionada con las interacciones entre los glóbulos rojos infectados por Plasmodium y una proteína específica de la placenta. A menudo pasa desapercibida porque es asintomática, pero la infección de la placenta provoca un retraso en el desarrollo del feto, restringiendo los intercambios con la madre durante la vida intrauterina, y provocando un bajo peso al nacer. Este bajo peso es el principal factor de riesgo de mortalidad en el primer año de vida en el África subsahariana. Además, la exposición a la malaria en el útero puede afectar a la futura capacidad inmunitaria del niño. “Tras descifrar los mecanismos moleculares implicados y aislar una proteína que induce la respuesta inmunitaria, hemos desarrollado una vacuna específica para la malaria gestacional”, explica Adrian Luty, que participa en la investigación como parte de un consorcio científico formado por equipos de Benín, Francia, Alemania y Dinamarca. “La vacuna se administra a jóvenes nulíparas para proteger su primer embarazo, llegado el momento”.
Las mujeres primíparas son las más afectadas por la forma gestacional de la malaria, ya que las madres adquieren cierta inmunidad durante el embarazo.
© IRD - Justine Montmarche
La malaria gestacional afecta principalmente a las mujeres primíparas, que adquieren una inmunidad específica durante los siguientes embarazos. La vacuna, que ha comenzado los ensayos clínicos en Alemania y Benín, está arrojando resultados prometedores. “Pero también en este caso, como en el de la vacuna RTS,S, seguramente habrá que pensar en desarrollar una segunda versión multivalente, que integre los polimorfismos de la proteína diana, inducidos por la variabilidad del parásito”, puntualiza el especialista. Una vez desarrollada y extendida, esta vacuna podría prevenir 50 millones de casos de malaria gestacional al año y salvar a muchos bebés.
Los científicos están de acuerdo en que es importante desarrollar vacunas eficaces que tengan en cuenta los numerosos polimorfismos del parásito, así como mejorar los conocimientos, estrategias y herramientas de control del vector, y perfeccionar los métodos de quimioprevención para acabar con la malaria.
© IRD - Michel Cot
El parásito del paludismo, en la fase de merozoito, invade los glóbulos rojos.
El complejísimo ciclo del Plasmodium
El ciclo vital del parásito de la malaria requiere dos huéspedes sucesivos: un ser humano y un mosquito de la familia Culicidae, subfamilia Anophelineae.
Los seres humanos contraen la malaria a través de la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectadoLas hembras de Anopheles necesitan sangre para alimentar sus huevos.1. El mosquito inyecta los parásitos con su saliva, que se encuentran en forma de esporozoitos. Estos permanecen en el torrente sanguíneo aproximadamente media hora antes de llegar al hígado y entrar en los hepatocitos. Allí, los esporozoitos crecen y se dividen por mitosis para formar un esquizonte, que contiene varios miles de núcleos. Tras una semana, el esquizonte estalla y libera varios miles de merozoitos en el torrente sanguíneo. Estos entran en los glóbulos rojos, evolucionan hasta convertirse en trofozoítos, que crecen y se dividen para dar lugar a un esquizonte, cuya ruptura liberará de nuevo merozoítos que llevarán a cabo nuevos ciclos eritrocitos Dentro de los glóbulos rojosque durarán de 24 a 72 horas según la especie de Plasmodium. El estallido de los esquizontes corresponde a los ataques febriles característicos de la enfermedad.
Tras varios ciclos eritrocitarios, los esquizontes dan lugar a gametocitos masculinos y femeninos, iniciando el ciclo sexual. En ese momento, la hembra de Anopheles que pica a nuestro humano absorbe gametocitos. Estos se transforman en gametos en el estómago del mosquito. La fecundación entre los gametos da lugar a un huevo móvil que se convierte en un ooquiste. Su núcleo se divide y, al estallar, libera numerosos esporozoitos que llegan a las glándulas salivales, listos para infectar al ser humano. Este ciclo sexual dura de 10 a 40 días según la temperatura y la especie de Plasmodium, es decir, 12 días en el caso de P. falciparum en África tropicalEl ciclo de P. falciparum se interrumpe si la temperatura media es inferior a 18°C.1.
Por último, Plasmodium vivax y Plasmodium ovale son capaces de permanecer de forma latente en los hepatocitos y provocar la reaparición de la enfermedad meses o años después.
Un Plasmodium, unos Plasmodium
El Plasmodium, el parásito responsable de la malaria no es uno solo... Dentro de este género de protozoos, cinco especies diferentes, que se distinguen por su área de distribución geográfica y el cuadro sintomático, son capaces de infectar al ser humano:
Plasmodium falciparum es el más extendido y el más peligroso. Es responsable de la mayoría de los casos mortales. Predomina en África, donde representa la gran mayoría de casos. Sin embargo, este protagonismo puede socavar, o enmascarar, otras especies patógenas menos espectaculares. En Asia, representa menos de la mitad de los casos de malaria.
Plasmodium vivax está muy presente en América Central y del Sur, donde causa tres cuartas partes de los casos de malaria. Menos virulento que P. falciparum, puede sin embargo causar la muerte. Puede permanecer en el hígado durante años después del primer ataque de malaria, en forma latente, antes de reaparecer para causar síntomas.
Plasmodium ovale se encuentra en África Occidental. Provoca formas leves de malaria y, al igual que P. vivax, tiene una forma latente.
Plasmodium malariae se encuentra en todo el mundo, pero solo provoca ataques de malaria leves.
Plasmodium knowlesi se halla con bastante frecuencia en el sudeste asiático en macacos. Ha estado infectando a los humanos durante algunas décadas. También transmitido por el Anopheles, provoca una malaria potencialmente grave y es responsable de hasta el 70 % de los casos en algunas zonas.
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Los científicos están estudiando el comportamiento de los mosquitos vectores y la forma en que se alimentan de su sangre para encontrar formas de contrarrestar la transmisión del parásito.
© IRD - Michel Dukhan
Interrumpir la transmisión
A falta de una vacuna eficazLa vacuna RTS,S, recomendada por la OMS, solo tiene una eficacia del 30%. Además de su baja eficacia, también puede provocar un efecto de compensación del riesgo, es decir, considerar a los niños vacunados como protegidos, cuando solo tres de cada diez están realmente protegidos.1 que evite la infección, y como complemento de la misma cuando finalmente esté disponible, existen dos formas de bloquear la transmisión de la malaria y eliminar la enfermedad: deshacerse del vector y limpiar los reservorios humanos de parásitos. La investigación entomológica, las estrategias de control de vectores y las campañas locales de tratamiento masivo o específico de la malaria ofrecen perspectivas prometedoras. Sumadas a acciones de protección y atención a las poblaciones expuestas, algunas de estas actuaciones ya han acabado con la malaria en partes del mundo donde hace pocos años era mortal. Argentina, Paraguay, China y Argelia, por ejemplo, han logrado deshacerse recientemente de la malaria. En África también hay iniciativas que están arrojando resultados alentadores, por ejemplo en Senegal y Uganda.
Acorralar al mosquito
La lutte contre le vecteur du paludisme, en utilisant des pulvérisations d’insecticides autour des lieux de rencontre avec les populations, permet de réduire sensiblement la transmission de la maladie.
© IRD - Vincent Robert
“La lucha antivectorial es una forma eficaz de reducir o incluso interrumpir el número de picaduras infecciosas y, por tanto, la transmisión de la malaria de una persona infectada a otra sana”, afirma Fabrice Chandre, entomólogo de MIVEGEC. “Se trata de reducir la densidad de los vectores y el contacto entre humanos y vectores, pero también de acortar la longevidad de estos últimos”. De hecho, las hembras de Anopheles más peligrosas son las de mayor edad, ya que el parásito tiene que desarrollarse durante unos diez días en el mosquito antes de poder transmitirse a través de una ingesta de sangre (véase recuadro sobre El ciclo del parásito).
Hay muchas técnicas para eliminar los vectores de la malaria. Algunos países del Norte lo consiguieron hace más de un siglo limpiando las zonas pantanosas donde proliferan los mosquitos. La eliminación también pasa por la adopción de medidas de protección, campañas de control químico de los mosquitos o control biológico mediante el uso de peces larvívoros en lugares de cría permanentes o semipermanentes. Desde hace poco tiempo, se plantea la posibilidad de recurrir al control genético, que consiste en liberar anófeles machos modificados con un gen que produce descendencia estéril, pero el principal obstáculo son las cuestiones éticas.
Larves d' Anopheles gambiae, vecteur du paludisme, élevées en laboratoire pour étudier les conditions de reproduction du moustique.
© IRD - Patrick Landmann
En las zonas donde la malaria es endémica, el uso generalizado de mosquiteras impregnadas en los últimos veinte años debería haber influido considerablemente en la población de mosquitos vectores. Al impedirles el acceso a las ingestas de sangre –esenciales para que las hembras produzcan huevos– estos dispositivos podrían limitar la densidad lo suficiente como para ponerlas en peligro. No obstante, la realidad es otra: los mosquitos tienen una gran capacidad de adaptación y se mantienen a pesar de la presión ejercida por el control de vectores basado en la modificación del comportamiento de los huéspedes humanos. .
La esperanza de los endectocidas
“Las principales especies de vectores tienen una gran capacidad de adaptación a la hora de elegir al huésped para su ingesta de sangre, en el sentido de que son capaces de atiborrarse de sangre de animales cuando no pueden picar a las personas porque se lo impiden las mosquiteras”, explica Karine Mouline, entomóloga de MIVEGEC. En algunas zonas, como en el suroeste de Burkina Faso, más del 50 % de los vectores de la malaria capturados en las casas se habían alimentado también de vacas, cerdos, ovejas o cabras, pero sobre todo de bovinos. Para luchar contra estos mosquitos omnipresentes, los especialistas en control de vectores tuvieron la idea de tratar al ganado con ivermectina.
Muchos mosquitos de la malaria también se alimentan picando al ganado.
© IRD - Marianne Domat
La ivermectina se utiliza ampliamente en medicina veterinaria para destruir todo tipo de parásitos, incluidos los nematodos gastrointestinales. También se utiliza en medicina humana desde hace más de treinta años para tratar a las poblaciones afectadas por la filariasis linfática y la oncocercosis, enfermedades parasitarias presentes en las regiones tropicales. Esta sustancia ha demostrado ser endectocida Tratamiento antiparasitario eficaz tanto en parásitos internos como externoscontra el vector de la malaria. “Al administrárselo a los bovinos, hemos demostrado que la sangre que ingiere el Anopheles afecta significativamente a su supervivencia durante tres semanas”, apunta Karine Mouline. “Esto podría conducir a una disminución de las poblaciones de vectores. Sin embargo, esta reducción solo sería temporal, lo que no tendría ningún impacto epidemiológico significativo”. En asociación con una empresa especializada, los científicos desarrollaron entonces una formulación de ivermectina inyectable de acción prolongada basada en biopolímeros. La concentración de ivermectina liberada y la duración de la acción pueden ser moduladas. Así, se han llevado a cabo experimentos con fórmulas que duran seis meses o más. Y aunque la malaria no afecta a los bovinos, los ganaderos se benefician porque los animales permanentemente desparasitados crecen más y se reproducen más.
Lógicamente, los científicos trabajan ahora en la formulación de un endectocida de acción prolongada para personas, también basado en biopolímeros e ivermectina. Los biopolímeros ya se utilizan para otros fármacos que se encuentran en ensayos de fase IIILos ensayos clínicos de fase III se realizan en un gran número de pacientes voluntarios y tienen como objetivo probar la eficacia terapéutica de un nuevo tratamiento, identificar los efectos adversos y evaluar la relación beneficio/riesgo a corto y medio plazo y la ivermectina ha sido, y sigue siendo, objeto de numerosas campañas de difusión a gran escala en la salud humana. En breve se llevarán a cabo en Europa ensayos de fase I para determinar la seguridad de la formulación. Los ensayos posteriores para confirmar su eficacia contra el vector salvaje de la malaria se llevarán a cabo en zonas endémicas de África.
Menos del 5% de las especies de mosquitos transmiten agentes patógenos al ser humano.
© IRD - Nil Rahola
“Con esta formulación, hay grandes esperanzas de reducir drásticamente las densidades de anófeles y, por tanto, la transmisión de Plasmodium. Podrían realizarse varias campañas sucesivas de tratamiento cuando el perfil epidemiológico lo requiera”, explica Karine Mouline.
La erradicación del vector de la malaria, objetivo a alcanzar para interrumpir la transmisión de la enfermedad, no supondría una catástrofe ecológica, según los especialistas: “Existen 3600 especies de mosquitos, de las cuales solo entre 100 y 200 son capaces de transmitir patógenos al ser humano, ya sean parásitos o virus”, afirma Fabrice Chandre. “Esto es solo una fracción de la diversidad de mosquitos, y el espacio que dejan vacante en los ecosistemas las especies vectoriales eliminadas por el control de vectores podría ser rápidamente ocupado en algunos casos por especies no vectoriales”.
Dar con el parásito
Otra alternativa, para interrumpir la transmisión, es secar los reservorios de parásitos. Esto podría ser incluso una necesidad para ir más allá en el control de la enfermedad. “Desde hace cuatro o cinco años, los informes de la OMS muestran que los resultados obtenidos contra la malaria ya no progresan. Este estancamiento, si no retroceso, demuestra que la lucha con los medios actuales no es suficiente”, afirma Gilles Cottrell, epidemiólogo de MERIT. “Los métodos basados esencialmente en el tratamiento de los casos, el diagnóstico y la prevención con mosquiteras impregnadas e insecticidas intradomiciliarios han tenido éxito, pero ahora nos enfrentamos a la existencia de un reservorio de portadores asintomáticos”.
Los científicos y el personal sanitario de las regiones donde el paludismo es endémico reciben formación sobre nuevos métodos de identificación del parásito.
© IRD - Fabien Beilhe
En efecto, las nuevas herramientas de detección de Plasmodium por PCR han demostrado que una parte de la población de las regiones endémicas está infectada por el parásito sin presentar signos clínicos. Al no verse afectados por la enfermedad, estos portadores sanos lógicamente no se presentan para el chequeo y el tratamiento. Pero a pesar de su baja carga parasitaria, pueden infectar a los mosquitos que los pican y contribuir así a la propagación de la malaria a pesar de las estrategias de control. “Ahora sabemos que la parte diagnosticada de los casos sintomáticos era la punta del iceberg”, señala Gilles Cottrell. “Dependiendo del perfil epidemiológico –malaria estacional o no estacional, zona de alta o baja transmisión–, las investigaciones han demostrado que entre el 60 % y el 90 % de las personas infectadas son asintomáticas”.
Asintomáticos
En las zonas donde la malaria es endémica, muchas personas son portadoras asintomáticas del parásito.
© IRD - Hubert Bataille
Ahora bien, todavía se está estudiando el papel de estos portadores sanos en la transmisión de la enfermedad. En Benín, una cohorte de sujetos infectados asintomáticos es controlada cada mes. Mediante la medición de su carga parasitaria y el seguimiento de la cepa de parásitos que los infecta, los científicos de MERIT, el Instituto de Investigación Clínica de Benín, la Universidad de Abomey-Calavi y el Centro de Investigación Entomológica de Cotonú trabajan para comprender la duración de su infección asintomática. “Los estudios realizados hasta ahora muestran que, aunque los portadores sanos sean menos contagiosos por su baja parasitemia, tienen un peso importante en la transmisión global debido a su gran número”, afirma Gilles Cottrell. Este podría ser el caso del este de Senegal, en el triángulo entre las ciudades de Tambacounda, Kédougou y Kolda. A pesar del uso intensivo de estrategias de control probadas en la región, la malaria persiste con fuerza, señala Elhadji Bâ, epidemiólogo de VITROME. “Hacemos un seguimiento de la población para evaluar el lugar y el papel de los portadores asintomáticos en la dinámica epidemiológica de esta zona roja de transmisión”.
La identificación de este “reservorio humano invisible” en las poblaciones plantea cuestiones tanto técnicas como de movilización individual. Tenemos que ser capaces de desplegar tests moleculares muy sensibles para detectar niveles de parásitos que a veces son diminutos. Y también será necesario convencer a los individuos sanos de que se sometan a exámenes y tratamientos en interés de todos.
Atacar el reservorio invisible
Para reducir la proporción de portadores asintomáticos –y con la esperanza de tener un impacto significativo en la transmisión– los científicos están probando intervenciones farmacológicas para destruir el parásito. “Se pueden implementar dos estrategias: o bien el cribado masivo de la población con tests lo suficientemente sensibles como para detectar a los portadores asintomáticos y tratarlos específicamente, o bien el tratamiento masivo de toda la población expuesta”, explica Jordi Landier, epidemiólogo de la UMI SESSTIM. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo piloto de este segundo modelo en la región de Tambacounda (Senegal) en colaboración con la Universidad de Thiès y el programa nacional de control de la malaria en Senegal.
El tratamiento estacional de todos en las zonas endémicas, incluidos los individuos asintomáticos, podría ayudar a "limpiar" el reservorio invisible de portadores sanos.
© IRD - Tiphaine Chevallier
“En junio, agosto y septiembre del 2018, administramos un tratamiento curativo a toda la población de 30 pueblos para protegerlos de la malaria”, explica Elhadji Bâ, de VITROME, investigador del ensayo. “Consiste en extender a todos los habitantes una forma de quimioprevención estacional (SMC) normalmente reservada a los niños. Esto se conoce como ‘administración masiva de medicamentos’ (AMM). Las demás poblaciones de control solo recibieron la quimioprofilaxis habitual, es decir, la SMC destinada a los niños”. El objetivo del ensayo, que se llevó a cabo antes de que se reanudara la transmisión (al final de la estación seca), es reducir el número de portadores y, sobre todo, eliminar los gametocitos –la forma del parásito que puede transmitirse al mosquito– para evitar la transmisión durante la estación lluviosa, cuando los vectores pulularán en charcos propicios para la puesta de huevos.
Oportunidad estacional
Además de reducir la transmisión en la estación lluviosa en las regiones en las que la epidemiología sigue un patrón estacionalEste es el caso del Sahel o del sudeste asiático, pero no del Golfo de Guinea o de África Central1, como ocurre en este ensayo, los científicos también están trabajando en otro enfoque. “Durante la estación seca, el parásito se refugia en portadores humanos asintomáticos, a la espera de la estación en la que los vectores le permitan desplazarse a otros huéspedes”, afirma Jordi Landier. “Se da pues una contracción, un momento de vulnerabilidad en el ciclo del parásito: el Plasmodium se encuentra en cantidad reducida, en muchos menos huéspedes que en otras estaciones, y su circulación está limitada por el bajo número de mosquitos”. Este periodo oportuno podría permitir la erradicación en una zona, ya sea tratando a todo el mundo o examinando y tratando a los portadores sanos, en el momento adecuado.
Entomólogos que estudian el ciclo reproductivo del vector buscan larvas de Anophele gambiae en los surcos de una pista de aterrizaje en Camerún.
© IRD - Frédéric Simard
Por último, existe un tratamiento que bloquea la transmisión del parásito de una persona infectada al mosquito vector. Esta molécula, la primaquina, no cura los síntomas de la malaria, pero la OMS la recomienda en combinación con otros tratamientos, para dificultar al máximo la transmisión de la enfermedad.
Así que hay herramientas y estrategias muy concretas para hacer frente al vector y al parásito. Los avances en este ámbito permiten albergar una esperanza razonable de controlar la transmisión de la enfermedad a medio plazo, siempre que las inversiones no se centren únicamente en enfoques inmunológicos.
Una saga de tratamientos
En un momento en el que se están llevando a cabo ensayos clínicos de terapias triples para sustituir a las terapias duales que pueden quedar obsoletas tarde o temprano, la historia de los tratamientos contra la malaria es ya bastante larga. La quinina, extraída de la corteza de un árbol masticado por los indios para tratar la fiebre, se conoce desde hace siglos en Sudamérica. Traída a Europa por los misioneros jesuitas en 1660, se difundió a un alto precio en el viejo continente, donde la malaria seguía haciendo estragos. En 1870, su principio activo fue identificado por Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou, dos farmacéuticos franceses. Los holandeses organizaron en Java el cultivo de la quina, el árbol cuya corteza contiene quinina, y esta producción fue suficiente para satisfacer la creciente demanda hasta que la isla cayó en manos de los japoneses. Los laboratorios se dedicaron entonces a desarrollar una molécula sintética contra la malaria, produciendo sucesivamente pamaquina, quinacrina, cloroquina, amodiaquina, primaquina, pirimetamina, clorproguanil y proguanil entre 1930 y 1950. La cloroquina, que es eficaz tanto en el tratamiento curativo como en el preventivo, es barata y tiene pocos efectos secundarios, y acabará siendo el tratamiento más utilizado. Sin embargo, la resistencia apareció en los primeros años, primero en la Amazonia y Asia, y mucho más tarde en África. Como alternativa, se utilizó la combinación sulfadoxina-pirimetamina (comercializada con el nombre de Fansidar®). En la década de 1980, se introdujeron otras dos moléculas sintéticas similares a la quinina, la mefloquina (Lariam®) y la halofantrina (Halfan®), pero su eficacia disminuyó rápidamente. En 1973 se aisló una nueva molécula a partir de qinghao (nombre vernáculoNombre que se suele dar a una especie y que generalmente se utiliza solo en su país de origen chino para Artemisia annua), una hierba que se utiliza en China desde hace más de 1500 años. Su principio activo, la artemisinina (también conocida como qinghaosu), permitió desarrollar en los años 90 varios derivados: el artesunato, la dihidroartemisinina y el arteméter, muy eficaces contra la malaria, sobre todo en las formas graves de la enfermedad. En la actualidad, estos fármacos se utilizan en combinación con una o dos moléculas antimaláricas con diferentes mecanismos de acción, para limitar la selección de parásitos resistentes. Actualmente son las únicas soluciones terapéuticas contra la infección por P. falciparum en la mayoría de las zonas endémicas.
Las inundaciones, que aumentan con el cambio climático, hacen que las condiciones para la cría de mosquitos sean más permanentes o prolongadas.
© IRD - Rita Saudegbée
Acompañar los cambios
La lucha contra la malaria, al igual que muchas otras cuestiones científicas contemporáneas, tiene que hacer frente a un contexto extremadamente cambiante. Los especialistas que trabajan para erradicarla deben manejar elementos, condiciones y objetos de investigación que cambian rápidamente. Debido a la actividad humana, a sus consecuencias medioambientales o a la gran plasticidad genética del parásito y de su vector –y a la increíble adaptabilidad del comportamiento de este último–, las situaciones rara vez son estables. Por tanto, hay que idear soluciones y enfoques que tengan siempre en cuenta, y a menudo anticipen, lo que está sucediendo o sucederá en un futuro próximo. Una verdadera ciencia de la agilidad.
Estacionalidad epidemiológica y clima
La hidrología influye en la dinámica de las epidemias de paludismo, al perpetuar o hacer estacionales los lugares de reproducción de los mosquitos vectores.
© IRD - DR
El agua desempeña un papel importante en la dinámica epidemiológica de la malaria, ya que influye en la reproducción del mosquito vector. Dependiendo de las condiciones climáticas y ambientales de cada región, el mosquito encuentra lugares de cría adecuados en charcos de lluvia temporales o aguaderos permanentes. Así pues, la higrometría determina la estacionalidad o, por el contrario, la permanencia de la transmisión en una zona. Lógicamente, el cambio climático, y las variaciones de las precipitaciones que lo acompañan, afectarán a la epidemiología y deberán orientar las estrategias de control de la enfermedad. “La charca de Agofou, en el norte de Mali, es representativa del impacto del cambio climático en la malaria”, afirma Jean Gaudart, médico de salud pública y estadístico de la UMI SESSTIM. “Antes era temporal, se llenaba con la lluvia y se secaba por infiltración en la capa freática, pero su dinámica ha cambiado radicalmente. La sequía y las violentas lluvias que sufre la región desde hace varios años han erosionado el suelo hasta el punto de que han aparecido arcillas impermeables. El agua se ha acumulado, haciendo que la charca sea permanente, proporcionando criaderos de mosquitos durante todo el año, y alterando profundamente la epidemiología local de la malaria”.
Las vastas charcas sahelianas, que antes eran estacionales, se convierten a veces en perennes cuando se erosionan los suelos permeables. Luego se convierten en criaderos de un brote permanente de mosquitos.
© IRD - Jean-Claude Leprun
En otros lugares, son las inundaciones, también vinculadas a los cambios en el régimen de lluvias, propios del cambio climático, las que alteran la dinámica de la malaria. Este es el caso de Sudáfrica, por ejemplo, donde el incremento de los episodios de lluvias extremas, que generan grandes cantidades de agua estancada, ha ido acompañado de picos epidémicos de malaria.
Los científicos exploran constantemente la resistencia que desarrolla el parásito para burlar los tratamientos.
© IRD - Fabien Beilhe
Plasmodium resiste
A diferencia del cambio climático, cuyos efectos solo se notan desde hace unas décadas, la aparición de la resistencia del parásito responsable de la malaria a los tratamientos farmacológicos es una historia que viene de lejos. El mecanismo de resistencia está relacionado con la gran variabilidad genética de Plasmodium falciparum y el amplio uso de los tratamientos: basta con que algunos parásitos –que portan una o varias mutaciones específicas– sobrevivan al tratamiento que se supone que los mata, para que se propaguen a través de los vectores... Las resistencias de P. falciparum detectadas en África o bien aparecieron en el sudeste asiático, desde donde se extendieron a África –como las de la cloroquina o la pirimetamina– o bien aparecieron localmente, como es el caso reciente de los derivados de la artemisinina.
Les moustiques vecteurs du paludisme se sont adaptés aux eaux urbaines stagnantes et souillés, flaques, canaux de drainage, égouts à ciel ouvert, qu’ils savent désormais utiliser comme gites larvaires pour se reproduire.
© IRD - Karim Sow
Tanto en América del Sur y Central como en Oceanía y en la India, las resistencias son esencialmente el resultado de fenómenos autóctonos. De hecho, muchos de los tratamientos desarrollados en los últimos 150 años para tratar o prevenir la malaria han perdido sucesivamente su eficaciaSin embargo, algunos, como el arteméter-lumefantrina, siguen siendo plenamente eficaces.1 porque se han encontrado con cepas de parásitos que se han vuelto resistentes. Ante esta amenaza permanente, se realizan constantemente estudios científicos para controlar la eficacia de los tratamientos.
Cepas viajeras
Estas resistencias podrían haber quedado confinadas en la región donde se produjeron. Pero ahora las personas viajan en pocas horas o días, por trabajo, comercio, estudio o simplemente por turismo, llevando consigo cepas resistentes. Y una vez en el lugar de destino, las picaduras de los mosquitos locales propagarán el parásito. Las cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina y la pirimetamina se importaron a África a través de viajes intercontinentales.
Los científicos están trabajando en nuevos tratamientos, nuevas combinaciones de moléculas, para contrarrestar la aparición de la resistencia del parásito a los medicamentos existentes.
© IRD - Romain Poli
Pero los especialistas no van a dejar que les pillen desprevenidos: “Ya estamos probando terapias triples en previsión del momento en que las actuales terapias duales resulten ineficaces”, afirma Jérôme Clain, biólogo de la UMI MERIT. “La idea es añadir a las terapias duales utilizadas actualmenteArteméter + lumefantrina1 otra molécula o fármaco que ya haya demostrado su eficacia contra el parásitoAtovaquone-Proguanil1”. El ensayo clínicoEnsayo a base de artesumato-amodiaquina-atovaquona1, que se inició en Gabón y Mali y que pronto comenzará en Ghana y Benín, no pretende descubrir un tratamiento revolucionario, sino simplemente ganar unos años en la carrera contra la resistencia del parásito a los medicamentos. Movidos por este mismo objetivo pragmático, otros equipos de todo el mundo también están evaluando terapias triples alternativas en Asia y África, mientras otros estudian nuevas terapias duales.
Plasticidad genética
Reconstitution en laboratoire des conditions du repas de sang de femelles d’Anopheles gambiae, principal vecteur de Plasmodium falciparum
© IRD - Patrick Landmann
El vector de la malaria desarrolla resistencia a los insecticidas por los mismos mecanismos de selección de supervivencia. “Los Anopheles tienen un genoma en constante evolución, sobre todo por la existencia de mecanismos de inversión cromosómica que les confieren un gran polimorfismo genético. Así, cada generación produce muchas adaptaciones potenciales a los cambios y resistencia a las herramientas de control”, explica Karine Mouline, entomóloga de MIVEGEC. “Se han descrito varios tipos de resistencia a los insecticidas: fisiológicos (sobreexpresión de enzimas de desintoxicación, mutaciones en la molécula diana del insecticida, engrosamiento de la cutículaParte superficial del exoesqueleto de los artrópodos...) o de comportamiento (modificación de las horas y lugares de picadura para alcanzar a los humanos cuando están en el exterior, plasticidad fenotípica que les permite alimentarse de huéspedes alternativos a los humanos, como los animales de granja...)”.
El genoma del anófeles africano tiene un polimorfismo diez veces superior al del Homo sapiens, y por tanto una increíble capacidad de adaptación genética.
© IRD - Nil Rahola
De hecho, el genoma del Anopheles africano tiene el doble de polimorfismo genético que las poblaciones de moscas Drosophila del continente, ¡y diez veces más que el del Homo sapiens! Pero además, existe una permeabilidad entre las distintas poblaciones de anófeles en cuanto a ciertos genes, lo cual les permite transmitirlos de una a otra durante los encuentros reproductivos entre sus miembros. Esto explica por qué las mutaciones que confieren resistencia a ciertas moléculas químicas utilizadas para combatir este vector pueden propagarse en distintos grupos de insectos, y rápidamente de un extremo a otro del continente... Y si el control químico del vector no se adapta constantemente a los cambios, la resistencia aparece al cabo de dos o tres años. Esto obliga a los científicos a estudiar constantemente la aparición de adaptaciones en los mosquitos.
Le paludisme, naguère maladie des zones rurales, gagnent les villes – et notamment les quartiers insalubres - à mesure que les moustiques vecteurs s’adaptent aux eaux souillées.
© IRD - Thibaut Vergoz
Vecteur transformiste
Mais c’est par son comportement que l’anophèle n’en finit pas de surprendre les spécialistes. Ce moustique sauvage, naguère rural, confiné aux marais, aux clairières, aux abords des champs et des villages, n’infeste plus seulement les campagnes. Il est maintenant bien présent dans les grandes villes d’Afrique comme Lagos, Kinshasa ou Bangui. Puisant dans sa formidable variété génétique, le vecteur du paludisme est parvenu à s’adapter aux nouvelles conditions de vie des humains : il se reproduit désormais dans des eaux polluées, typiques des flaques stagnantes des villes, alors qu’ils ne pouvaient jusqu’ici pondre que dans de l’eau claire. À cette adaptation spatiale, qui lui permet de se gorger aussi du sang des citadins, viennent s’ajouter des changements temporels de ses habitudes. Des travaux ont ainsi montré qu’il a étendu sa période de prédation pour contourner les mesures de prévention domestiques. Il ne pique plus seulement la nuit, quand les gens sont sous leur moustiquaire, mais également le soir et au petit matin. Ce qui complique singulièrement la protection des populations. Des études récentes, à Libreville et Bangui, établissent même que l’anophèle vecteur a une activité diurne assez soutenue.
Les scientifiques évaluent les qualités de nouveaux insecticides sur différents matériaux de construction - ici bois, terre et béton - en vue d’améliorer la lutte antivectorielle dans les habitations par aspersions des murs.
© IRD - Carole Filiu-Mouhali
« Si la majorité des piqûres a lieu entre le crépuscule et l’aube à l’intérieur des maisons, 20 à 30 % surviennent en journée, toujours à l’intérieur, indique Diego Ayala, entomologiste médical et spécialiste de biologie évolutive à MIIVEGEC. Et les moustiques diurnes ont des taux d’infection à Plasmodium falciparum comparables à ceux qui agissent de nuit. » Cela suggère que les piqûres reçues en journée pourraient représenter une part substantielle des infections au paludisme. Les scientifiques réfléchissent déjà à l’extension des mesures de protection antivectorielle : « L’aspersion intra-domiciliaire, qui consiste à appliquer des insecticides à longue durée d’action sur les murs intérieurs des habitations, pourrait être étendue aux écoles pour mieux protéger les enfants, premières victimes du paludisme», estime le chercheur.
Facteurs anthropiques
El desarrollo de las zonas de regadío, la horticultura urbana y los cultivos comerciales pueden contribuir a la proliferación de los vectores del paludismo cerca de las zonas habitadas.
© IRD - Seydina Ousmane Boye
La lucha contra la malaria también debe tener en cuenta el impacto directo de la actividad humana, el comportamiento ante el riesgo y los cambios en el estilo de vida de las personas. Así pues, los esfuerzos por alimentar a más y más personas o por obtener productos exportados tienen consecuencias en la dinámica de la enfermedad. Los desarrollos agrícolas de regadío, el cultivo de arroz y las plantaciones de cultivos comerciales están transformando profundamente el paisaje y el contexto hidrológico. Al hacerlo, al crear sitios de larvas perennes para el Anopheles, suelen alterar la fisonomía epidemiológica local de la enfermedad y deben ir acompañados de medidas adecuadas de control y prevención. Asimismo, la implantación de cultivos de huerta en las zonas urbanas contribuye a mantener una cierta presión urbana del vector, que debe ser tenida en cuenta.
A pesar de la amplia distribución gratuita del mosquitero impregnado y de la elevada tasa de equipamiento de los hogares, los habitantes de las zonas donde el paludismo es endémico no lo utilizan sistemáticamente.
© IRD - Frédéric Darriet
Asimismo, el comportamiento de las poblaciones expuestas también puede tener una influencia significativa en la transmisión de la malaria. Por lo tanto, las medidas de control de vectores deben adoptarse y utilizarse regularmente para que sean eficaces. Las investigaciones han demostrado que no siempre se utilizan las mosquiteras impregnadas, incluso cuando se distribuyen gratuitamente, como ocurre en casi todas partes. E incluso en la mayoría de los que lo hacen, se dan circunstancias en las que no las utilizan a pesar de los riesgos de infección, como cuando hace demasiado calor para dormir en la cama.
Los movimientos de población de una región a otra, vinculados a acontecimientos político-militares o a la migración laboral, podrían contribuir a la circulación del parásito.
© IRD - Sylvie Bredeloup
La investigación también estudia los cambios sociales y económicos que influyen en la epidemiología de la enfermedad. “Los movimientos bruscos de población debidos a los disturbios, como los experimentados en los países del Sahel durante la crisis político-militar de los últimos años, suelen provocar un cambio en el mapa epidemiológico; los implicados en la lucha contra la malaria deben estar preparados para ello”, explica Jean Gaudart. Del mismo modo, los desplazamientos subregionales, de un pueblo a otro, por motivos de trabajo, comercio o familiares, que se incrementan debido a los estilos de vida menos limitados por la agricultura, son de gran interés para los investigadores. “La cuestión es cómo contribuyen a la circulación del parásito y si pueden reponer el reservorio en una zona donde la enfermedad está controlada”, afirma. Estos factores humanos abogan por una mayor implicación de la población en la lucha contra la malaria: “Uno de los elementos esenciales en el futuro, si queremos conseguir algún día acabar con la malaria, es escuchar a la gente que vive con ella a diario”, afirma el especialista. “Debemos tener en cuenta su opinión, pero también contribuir a proporcionarles conocimientos sobre el tema, desarrollando acciones educativas sobre la enfermedad y su prevención”.
Numerosos retos
La malaria es también un problema de salud relacionado con el acceso al diagnóstico y la atención.
© IRD - Vincent Jamonneau
Por último, para los especialistas del IRD y sus socios, la malaria es un problema sanitario multifactorial que no puede superarse actuando sobre un solo ángulo. Es necesario movilizar todas las herramientas y enfoques que han demostrado su eficacia. Esto significa desarrollar los sistemas sanitarios de los países afectados, reforzando el acceso al diagnóstico, la atención local y la salud comunitaria de las poblaciones expuestas, en particular mediante programas nacionales de control de la malaria.
La lucha contra la malaria debe integrar mejor a las poblaciones afectadas, tener en cuenta sus opiniones, pero también desarrollar la educación terapéutica.
© IRD - Cheikh Sokhna
Del mismo modo, hay que continuar y reforzar la prevención, mediante el control de los vectores domésticos –que es muy eficaz– y mejorando la difusión de los tratamientos profilácticos. Desde el punto de vista científico, aún queda mucho por hacer. A escala local, hay que comprender mejor la epidemiología de la enfermedad, documentar el nivel de conocimiento de las poblaciones, garantizar que los tratamientos curativos actuales sigan siendo eficaces en la zona, que los diagnósticos estén adaptados al contexto parasitario y sean suficientemente sensibles, desarrollar y financiar protocolos de prevención adaptados y eficaces, dirigidos a los grupos expuestos a las formas graves y teniendo en cuenta la aceptación entre la población... A mayor escala, se trata de mejorar los tratamientos y las herramientas de lucha contra el vector y de desarrollar y difundir vacunas eficaces.
Para la mayoría de estos expertos, se puede acabar con la malaria, pero aún queda mucho por hacer.
Pour la plupart de ces experts, vaincre le paludisme est un but atteignable, mais pour y parvenir les chantiers à mener à bien restent nombreux.
Longevidad, transmisión y alta tecnología
No es fácil determinar la longevidad de los mosquitos en el entorno natural. Sin embargo, este dato es clave en su capacidad para transmitir la malaria. Un mosquito hembra solo se convertirá en un vector eficaz de la enfermedad después de haber picado a una persona infectada y de que el parásito haya completado parte de su ciclo vital en el insecto antes de llegar a sus glándulas salivales. Todo esto lleva tiempo –días o semanas– y hace que las hembras de Anopheles más mayores sean las más temibles. Para determinar la duración de la vida de los mosquitos y, por tanto, el peligro que supone una población de vectores, los científicos están desarrollando métodos muy sofisticados en el marco del proyecto MoVe-ADAPTAdaptación de los mosquitos vectores a los cambios globales, proyecto ANR en el que participan el MIVEGEC, el Instituto Pasteur de Dakar y el CEFE (Centro de Ecología Funcional y Evolutiva)1: «Vamos a hacer un seguimiento individual de los mosquitos, capturándolos in situ en la fase larvaria e identificándolos genéticamente para reconocerlos cuando sean liberados y recapturados en otras fases de su vida», explica Carlo Costantini, biólogo del MIVEGEC. «Utilizaremos el ADN ambientalTécnica de identificación de individuos o especies mediante la recogida de su ADN en el entorno para seguir el rastro de estas hembras en los lugares de cría y en los entornos naturales, un poco como hace la policía forense para encontrar a los criminales». Los datos recogidos sobre la longevidad de los vectores nos permitirán comprender tanto la presión de transmisión que representan como, en caso de que su esperanza de vida varíe al alza o a la baja, la adaptación de los mosquitos a los cambios globales.
Carlo Costantini , MIVEGEC (IRD/CNRS/Université de Montpellier)
